Iperprolattinemie e prolattinomi

La prolattina (PRL) è un ormone prodotto dall’ipofisi che ha la funzione di stimolare la produzione di latte nelle donne in gravidanza. L’iperprolattinemia (aumento dei valori di prolattina nel sangue) provoca problemi nell’ovulazione e disturbi del ciclo mestruale nella donna e perdita del desiderio sessuale e della potenza nell’uomo.

Le cause di iperprolattinemia possono essere fisiologiche, farmacologiche e patologiche.

Alcune condizioni fisiologiche (il sonno, la gravidanza, la suzione del capezzolo, l’orgasmo, l’esercizio fisico e gli stress) possono determinare un aumento di produzione di prolattina da parte dell’ipofisi.

Fra le cause farmacologiche di iperprolattinemia invece, vanno menzionati alcuni farmaci usati nella terapia di patologie psichiatriche (anti-dopaminergici, fenotiazine, butirrofenoni, tiapridici, sulpiride, metoclopramide, domperidone e risperidone), farmaci usati in alcune patologie gastro-intestinali, alfa – metildopa, reserpina, oppiacei, morfina, estrogeni ad alte dosi -. Fra le condizioni patologiche che più frequentemente determinano iperprolattinemia, invece, vanno menzionati i prolattinomi, piccoli tumori benigni dell’ipofisi che producono prolattina in eccesso o altri adenomi ipofisari che dislocando il peduncolo ipofisario compromettono le normali connessioni tra l’ipofisi e l’ipotalamo. Anche altri tipi di tumore (tumori ipotalamici) o patologie infiltrative e/o granulomatose della regione ipotalamo-ipofisaria, patologie infiammatorie e autoimmuni di questa regione, possono essere causa di iperprolattinemia.

Alcune condizioni patologiche quali  l’ipotiroidismo, la policistosi ovarica, l’insufficienza renale cronica, la cirrosi epatica e le lesioni della regione toraco-mammaria possono essere causa, per motivi diversi, di iperprolattinemia.

I prolattinomi rappresentano gli adenomi ipofisari più frequenti e vengono classicamente distinti in base alle dimensioni in microprolattinomi (se inferiori ad 1 cm) e macroprolattinomi (se maggiori di1cm).

I microprolattinomi sono di più frequente riscontro nelle donne, mentre i macroprolattinomi si riscontrano con ugual frequenza nei maschi e nelle femmine. Tale differenza è verosimilmente dovuta alla comparsa più precoce dei sintomi nella donna (irregolarità mestruali) che inducono all’approfondimento del problema ed a una diagnosi più precoce. Nell’uomo invece i sintomi sono più sfumati (calo del desiderio sessuale, impotenza) per cui la diagnosi viene spesso fatta quando il tumore ha raggiunto dimensioni maggiori.

L’eccesso di prolattina determina profonde alterazioni della funzione riproduttiva perché determina una riduzione della secrezione pulsatile del GnRH da parte dell’ipotalamo e conseguentemente altera anche la produzione delle gonadotropine da parte dell’ipofisi (LH o ormone luteinizzante ed FSH o ormone follicolo stimolante). L’iperprolattinemia, inoltre, riduce l’attività dei recettori per le gonadotropine a livello delle gonadi (testicolo ed ovaio) sia in modo diretto, sia indirettamente, stimolando la produzione di androgeni deboli da parte del surrene.

Il risultato finale, in ogni modo, è la riduzione della produzione di ormoni sessuali maschili e femminili da parte delle gonadi.

Nella donna, tipicamente, l’iperprolattinemia si manifesta con alterazioni del ciclo mestruale: amenorrea (assenza di mestruazioni), oligomenorrea (periodo intermestrule allungato) o più raramente polimenorrea (periodo intermestrule accorciato). Spesso si accompagna a galattorrea (ovvero fuoriscita di secrezioni lattescenti dal capezzolo), spontanea o provocata dopo spremitura del capezzolo.

Inoltre, l’ipoestrogenismo determinato dall’iperprolattinemia di lunga data può essere responsabile, a sua volta, della sintomatologia dolorosa durante i rapporti sessuali (dispareunia) e di perdita di massa ossea soprattutto se protratto negli anni.

Nell’uomo, invece, i sintomi più frequenti sono la perdita della libido, l’impotenza e la riduzione del volume dell’eiaculato.

Nel caso in cui la causa dell’iperprolattinemia sia un adenoma ipofisario (e soprattutto un macroadenoma), ai sintomi sopradescritti si possono aggiungere quelli seguenti alla compressione determinata dall’adenoma sulle strutture nervose adiacenti: spesso si tratta di disturbi visivi (perdita della visione laterale) conseguenza della compressione, completa o parziale, del chiasma ottico o di disturbi neurologici  come la cefalea.

La prolattina  è un ormone dello stress in quanto viene prodotto in seguito a stimoli stressanti. In alcuni individui anche la banale puntura durante un semplice esame del sangue può costituire un evento stressante. Ciò, pertanto, può determinare il riscontro di valori di prolattina più elevati della norma anche se non vi è una reale condizione di iperprolattinemia.

Sarebbe buona norma, pertanto, dosare la prolattina mediante un prelievo venoso eseguito con metodica anti-stress (uno o più prelievi eseguiti a 30 minuti dalla puntura con l’ago). Se con tale metodica si confermano i valori elevati di prolattina si può porre diagnosi di iperprolattinemia.
L’anamnesi accurata e l’esame clinico, invece, consentono di identificare abbastanza facilmente le iperprolattinemie secondarie ad altre patologie (ipotiroidismo, adenomi misti, policistosi ovarica) o secondarie all’uso di farmaci.

La risonanza magnetica nucleare (RMN) della regione ipotalamo ipofisaria con mezzo di contrasto (gadolinio), invece, consente di evidenziare o meno, la presenza di un adenoma ipofisario. A questo punto, occorre distinguere se la prolattina sia prodotta direttamente dall’adenoma o sia prodotta dalle altre cellule ipofisarie in conseguenza di una deconnessione del peduncolo ipofisario. Alcuni test dinamici (come ad esempio il test di stimolo con TRH o il test alla metoclopramide) possono essere di aiuto nella diagnosi differenziale.

Livelli basali di PRL superiori a 200 ng/ml consentono di porre diagnosi quasi certa di prolattinoma; esiste inoltre una correlazione tra il valore di PRL nel sangue  e le dimensioni dell’adenoma ipofisario, per esempio valori di PRL compresi tra 100 e 200 ng/ml orientano maggiormente per un microadenoma. Se i livelli di PRL sono compresi tra 20 e 100 ng/ml, si potrebbe trattare di iperprolattinemie non tumorali dovute per esempio alla disconnessione del peduncolo ipofisario. Se poi  tutte le cause possibili di iperprolattinemia vengono escluse ed anche la risonanza ipotalamo ipofisaria è nella norma, la diagnosi finale è di iperprolattinemia idiopatica.

La terapia medica dell’adenoma PRL- secernente è stata sempre considerata come prima scelta, sia per le elevate percentuali di remissione della malattia e controllo dei sintomi sia per la tollerabilità e la sicurezza dei farmaci utilizzati. Negli ultimi anni, però, e soprattutto in alcuni centri, come il nostro Policlinico, che sia avvale di una equipe di neurochirurghi esperti della microchirurgia tran sfenoidale, la terapia chirurgica  sta diventando l’approccio terapeutico preferito. Tale opzione infatti è da preferire in caso di microadenoma, nelle donne fertili, nelle persone giovani,in tutti quei casi in cui l’intervento chirurgico sarebbe risolutivo ed eviterebbe una terapia medica cronica. Nei pazienti con microadenoma le percentuali di successo terapeutico raggiungono il 90%. La terapia chirurgica, meno efficace nel ripristino dei normali valori di PRL nei macroadenomi, è utilizzata in questi casi per ridurre la massa tumorale e decomprimere strutture vitali quali il chiasma ottico e viene pertanto associata nella maggior parte alla terapia medica adiuvante.

I farmaci più comunemente utilizzati potenziano l’azione della dopamina (dopaminergici) e sono la bromocriptina (Parlodel) e la cabergolina (Dostinex) quest’ultima  di più recente introduzione e di maggiore utilizzo a causa della maggior durata d’azione e la migliore tollerabilità. I dopamino agonisti, sono sostanzialmente ben tollerati e gli eventuali effetti collaterali (vomito, nausea e ipotensione ortostatica) si manifestano  solo all’inizio del trattamento Questi farmaci determinano una rapida riduzione dei livelli di prolattina nel sangue e la scomparsa dei sintomi dell’iperprolattinemia. Nel 60-70 % dei casi, inoltre, si assiste anche alla riduzione delle dimensioni dell’adenoma. Ovviamente nel caso di iperprolattinemia iatrogena la terapia consiste nella sospensione del farmaco responsabile dell’iperprolattinemia; se invece è secondaria ad altre patologie endocrine la terapia consiste nella specifica terapia delle singole patologie.